為了確保仿制藥品的質(zhì)量，鼓勵以臨床價值為導(dǎo)向的新藥創(chuàng)制，2015年8月國務(wù)院印發(fā)《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》，明確提出了加快創(chuàng)新藥的審評審批，建立科學(xué)、高效的審評審批體系，提高審評審批質(zhì)量，確保藥品的安全性、有效性及質(zhì)量可控性。2016年3月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）發(fā)布了《化學(xué)藥品注冊分類改革工作方案（第51號）》，實行新的化學(xué)藥品注冊分類，以達到鼓勵新藥創(chuàng)制和提高藥品質(zhì)量的目的。化學(xué)藥品注冊共分為五類，第1類為境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新藥，第2類為境內(nèi)外
 
1.  國內(nèi)外藥監(jiān)當(dāng)局有關(guān)改良型新藥生物等效性研究的法規(guī)

隨著對藥品特點認知的加深，針對生物等效性（即藥代動力學(xué)參數(shù)為評價指標(biāo)的比較）存在的不足以及特殊產(chǎn)品的情況，國際權(quán)威藥監(jiān)機構(gòu)均進一步細化了相關(guān)指導(dǎo)原則。

1.1   FDA

美國的改良型新藥是指按505（b）（2）申請的新藥，這類藥品照例需要與參比制劑進行生物利用度／生物等效性研究（BA/BE）。2002年FDA頒布的《食物對生物利用度的影響以及餐后生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，以及2003年FDA頒布的《口服制劑生物利用度／生物等效性研究的總體考慮》，給出了具體藥物生物等效性的指導(dǎo)意見，其中均囊括了改良新藥開發(fā)需要進行生物等效性研究的情況。2013年，F(xiàn)DA頒布了《以藥動學(xué)為終點評價指標(biāo)的仿制藥生物等效性研究指導(dǎo)原則》（草案），該指導(dǎo)原則擬替代前兩個指導(dǎo)原則中有關(guān)仿制藥生物等效性研究的內(nèi)容。相比以往的指導(dǎo)原則，2013版的生物等效性研究更加細致嚴(yán)格。

然而，在改良型新藥研發(fā)中會遇到無法進行BA/BE研究的情況。據(jù)此，F(xiàn)DA又頒布了針對生物等效性研究有特殊考慮的藥物目錄。其中有以患者作為受試對象進行生物等效性研究的例子（如抗精神病藥氯氮平口服制劑    ），也有采用臨床終點進行等效性研究的例子（如硫糖鋁片  ，要求采用隨機、平行對照臨床試驗），后者已經(jīng)超出了生物等效性試驗的范疇而應(yīng)歸類為臨床等效性試驗。對于無法進行生物等效性試驗的藥品（如由于檢測困難、人體內(nèi)存在的物質(zhì)、不進入體循環(huán)的藥品等），應(yīng)采用臨床試驗驗證其等效性。

1.2  日本醫(yī)藥品醫(yī)療機器綜合機構(gòu)（PMDA）

2003年，PMDA出臺了《仿制藥局部用藥的生物等效性研究指導(dǎo)原則》。2012年，分別更新了《仿制藥生物等效性評價研究指導(dǎo)原則》和《口服固體制劑不同規(guī)格的仿制藥生物等效性研究指導(dǎo)原則》，出臺并更新了《不同口服固體制劑劑型生物等效性研究的指導(dǎo)原則》。上述指導(dǎo)原則，基本上是生物等效性研究結(jié)合不同溶出介質(zhì)（pH不同或加入表面活性劑）、溶出方法的改變等對生物等效性研究予以指導(dǎo)。特殊的幾點是：①如果參比和受試制劑在pH＝6.8溶出介質(zhì)條件下（對于堿性藥物、則是pH3.0~6.8）溶出行為存在顯著性差別，則應(yīng)選取胃酸缺乏者作為BE試驗的受試者；②規(guī)格不同的品種分別列出了A~E五個級別，其中E級為治療窗窄的藥物，而E級的藥物仍是按《仿制藥生物等效性研究指導(dǎo)原則》進行生物等效性評價。指導(dǎo)原則也明確指出可采用臨床療效為評價指標(biāo)來證明治療效果上的等效性，但并未列出具體品種。目前尚未有出臺具體改良型新藥的生物等效性研究指導(dǎo)原則。

1.3   歐洲藥物管理局（EMA）

1992年，EMA頒布了首個生物利用度和生物等效性研究指導(dǎo)原則，2001年，出臺了《對生物利用度和生物等效性研究的說明》。2010年，頒布了《生物利用度和生物等效性研究指導(dǎo)原則》，進一步完善補充細化指導(dǎo)原則。2015年，發(fā)布了改良型新藥中復(fù)方藥物的臨床研究指導(dǎo)原則，明確指出復(fù)方藥物要證明與單藥生物等效，用于橋接已有的臨床數(shù)據(jù)。

1.4  CFDA

2005年，CFDA首次發(fā)布了《化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，其中受試制劑的Cｍａｘ規(guī)定為參比制劑的70%~143%。2016年3月18日，再次發(fā)布了《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，對2005年的指導(dǎo)原則進行了完善，并做出了一些新規(guī)定：①將Cｍａｘ范圍調(diào)整為80%~125%，與國際標(biāo)準(zhǔn)接軌；②具體規(guī)定了代謝物、對映異構(gòu)體、內(nèi)源性物質(zhì)生物等效性試驗；③重新定義了受試者的選擇，如對主要適用于老年人群的藥物，應(yīng)盡可能多地入選老年受試者（60歲及以上的人）；④細化了不同劑型的生物等效性要求。但對于高變異藥品的置信區(qū)間尚無具體規(guī)定，也沒有就治療窗窄的藥物做出規(guī)定。另外，我國尚未出臺有關(guān)改良型新藥的等效性研究指導(dǎo)原則。

2.  國際上基于臨床等效或優(yōu)效批準(zhǔn)的案例

2.1  基于臨床等效性

阿托伐他汀鈣（立普妥）為輝瑞公司治療高膽固醇血癥的重磅藥物，年銷售額峰值接近130億美元。立普妥使用的阿托伐他汀鈣，采用的是具有專利保護的晶型。為了繞開這一晶型專利，默沙東公司在開發(fā)阿托伐他汀鈣/依折麥布復(fù)方片（Liptruzet）時，采用了阿托伐他汀鈣的無定型結(jié)晶。研究發(fā)現(xiàn)，Liptruzet中的阿托伐他汀與立普妥生物不等效。FDA建議開展臨床等效性研究，確證復(fù)方制劑與相同劑量的兩種原研藥（立普妥益適純聯(lián)合應(yīng)用臨床療效相同。研究顯示，以低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）作為臨床終點，10/20mg和10/40mg的Liptruzet連續(xù)給藥治療6周后，與同時服用立普妥和益適純（依折麥布）相比，降血脂效果的95%CI在±4%，可以確證其臨床等效性。2013年5月3日，F(xiàn)DA據(jù)此批準(zhǔn)了該復(fù)方藥的上市申請。

2.2  改劑型中以臨床等效為終點

瘧疾的死亡率會因治療延誤而大大升高，尤其是兒童。瘧疾患者經(jīng)常不能口服用藥，同時有部分患者不能注射治療。因此，有必要開發(fā)直腸給藥的青蒿琥酯栓劑。但生物等效性試驗發(fā)現(xiàn)，青蒿琥酯栓劑的AUC和Cｍａｘ未達到生物等效規(guī)定的要求。鑒于臨床急需，在臨床試驗中采用24h瘧原蟲清除率為臨床終點的等效性試驗，并確證其療效與口服青蒿琥酯或者奎寧相當(dāng)。FDA據(jù)此以13:2的壓倒優(yōu)勢批準(zhǔn)該藥上市。

2.3  仿制藥以臨床療效等效作為生物等效終點

抑酸藥硫糖鋁片由于作用部位在腸道，不需要進入體循環(huán)而發(fā)揮療效，因此無法進行生物等效性研究。據(jù)此開展與參比制劑的臨床等效研究，以替代生物等效試驗。FDA據(jù)此批準(zhǔn)該仿制藥上市。

2.4  以臨床安全性作為批準(zhǔn)依據(jù)

雅培公司的洛匹那韋/利托那韋膠囊和口服液（克力芝）為2000年FDA批準(zhǔn)用于艾滋病二線治療的復(fù)方藥物。此后雅培公司開發(fā)了該藥的片劑。片劑因具有服用片數(shù)少（4片替代6粒膠囊），吸收不受食物影響，不用冷藏，同時服用非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑不需要調(diào)整劑量而獲得優(yōu)先審評。但是生物等效性試驗結(jié)果顯示，片劑的AUC和Cｍａｘ比相同劑量膠囊分別高出18%和24%。FDA在審評中發(fā)現(xiàn)，片劑與膠囊療效相似。因此要求公司提供高血漿暴露患者不良事件發(fā)生率的相關(guān)數(shù)據(jù)。在雅培提供了此前完成的四個臨床試驗的安全數(shù)據(jù)（用藥劑量高于上述片劑推薦劑量）后，F(xiàn)DA批準(zhǔn)該藥上市。